苦瓜适宜在富含有机质的壤土上栽培，耐肥不耐瘠，对氮、磷、钾、钙等养分要求全面。在所需要的肥料三要素中以钾最多，氮次之。苦瓜生育周期长，产量高，在生产上不但要重视基肥的施用，更要注重追肥的施用。种植苦瓜主要使用氮磷钾肥料，根据生长发育阶段施用不同量的氮磷钾肥，另外及时调整中微量元素。
定植前，施足基肥，每亩施充分腐熟的有机肥4000~5000千克，三元素复合肥20~30千克。开花前一周左右为植株追施磷肥和硼肥，开花之后再追施一次磷钾肥，有助于开花结果。苦瓜在结果中后期，需要为其施加尿素。注意不要大水冲肥，而且要避免偏施氮肥。
苦瓜用有机肥最好，比如腐熟稀薄的人粪尿、腐熟饼肥畜禽粪、绿肥等。有机肥充分混合搅拌后使用，能够促进苦瓜的生长和产量增加。苦瓜生长过程中可以增施有机肥，特别是农家腐熟有机肥，辅以复合肥作追肥即可。