冬瓜蔓枯病的防治方法主要以农业防治和化学防治为主。首先茬口轮作，留种与种子消毒；其次加强田间栽培管理，清洁田园；最后再进行化学药剂进行防治。
一、农业防治：
1、茬口轮作：重发病田块与非瓜类作物实行2-3年以上轮作，以减少田间病源菌。
2、留种与种子消毒：从无病留种株上采收种子；引进商品种子在播种前用55℃温汤浸种15分钟后，立即移入冷水中冷却，晾干播种；也可干种子用2.5%咯菌腈悬浮种衣剂（适乐时）包衣，包衣使用剂量为4-5‰，包衣后晾干播种。
3、加强田间栽培管理：选高燥地栽种，合理密植，增施有机肥和磷钾肥，发病后适当控制浇水量，切忌大水漫灌，开好排水沟系，防止雨后积水引发病害。
4、清洁田园：及时摘除病叶、病果，带出田外深埋或烧毁，收获后清除病残体，并耕翻土壤，加速病残体的腐烂分解。
二、化学防治：
在发病初期开始喷药，用药防治间隔期7-10天，连续喷2-3次。注意药剂交替使用。高效、低毒、低残留防治用药：可选用嘧菌酯、苯醚甲环唑、戊唑醇等喷雾防治。常规防治用药：可选乙烯菌核利、异菌脲、代森锰锌等喷雾防治。具体用药量及倍数，须按照作物病害危害程度及各农药品种使用说明予以确定。
加强田间管理，注意氮、磷、钾肥的平衡施用，施足充分腐熟有机肥。并注意及时中耕除草、科学浇水，同时在冬瓜开花前、幼果期、果实膨大期喷施壮瓜蒂灵增粗果蒂，强化营养输送量，促进冬瓜体快速发育，瓜型漂亮使冬瓜高产优质。
药剂防治，发病初期应根据植保要求喷施50％速克灵可湿性粉剂1000倍液或50％多菌灵可湿性粉剂500倍液等针对性药剂进行防治，同时配合喷施新高脂膜800倍液提高药剂有效成分利用率，巩固防治效果。